Begeard奖2018年:糖基化,精氨酸诱变,神经发育的疾病

泰勒福特

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Addgene 2018 BeHeard奖得主

我们很高兴地宣布,和过去几年一样,我们一直在与稀有基因组学院为通过稀有疾病的研究人员提供质粒补助Beheard奖项

祝贺Paula Videira,Michael McMurray和RichardGronostajski人员正在获得自由质粒形式的addgene,以加速他们的研究。继续阅读,了解这些研究人员如何计划使用来自addgene的质粒来推进其对糖基化疾病的研究,精氨酸诱变,和神经发展。

Paula Videira:先天性糖基化疾病

Paula Videira是葡萄牙里斯本诺瓦大学科学院助理教授。她领导了这一点Glycoimmunometology集团基于施用分子生物科学(UCIBIO)的研究单元,重点是了解人细胞聚糖的生理和病理作用。因此,她加入葡萄牙语协会的努力为先天性糖基化(APCDG.)和CDG研究的国际平台,命名为CDG& allies -专业人员和患者协会国际网络(CDG和ALLIES-PPAIN)。

先天性糖基化紊乱(CDG)是一组罕见的严重危及生命的遗传性代谢疾病。它们是由于聚糖生物合成途径中不同步骤的缺陷造成的,具有广泛的临床表现。PMM2-CDG是最常见的CDG类型,其特征是由于PMM的突变而缺乏活性PMM2.基因。Videira的集团最近审查并报告了PMM2-CDG患者患有免疫缺陷。这些以严重和复发性感染的特征在于,以及温和或加剧的炎症反应,导致近25%的儿童死亡率。

由于聚糖在几乎在免疫学的各个方面发挥了重要作用,因此参与细胞开发,识别和迁移等事件,在CDG患者中观察到的免疫折衷并不令人惊讶。然而,CDG患者免疫缺陷背后的分子和细胞机制仍然仍然很差和理解。

基于此,Prof. Videira及其合作者将使用Addgene质粒永久化CDG患者来源的免疫细胞系,并使用这些细胞系来研究PMM2-CDG中免疫过程和生物途径是如何改变的。这些研究有望确定新的治疗目标/解决方案,并使科学家能够发现已知的药物是否可以用于治疗这些疾病(药物重新定位)。这项工作的最终目标是降低CDG患者的免疫症状负担,并通过降低他们感染和其他病理状况的风险来提高他们的生活质量。

videira实验室研究工作流程

参考:

先天性糖基化紊乱(CDG)的免疫学研究进展j .继承。金属底座。说。39,765 - 780(2016)。PubMedPMID: 27393411

Michael McMurray:用胍治疗罕见疾病中的精氨酸突变

迈克尔麦克梅里他是美国科罗拉多州奥罗拉市科罗拉多大学安舒茨医学院细胞与发育生物学系的副教授。他的实验室的主要研究重点是蛋白质组装成具有功能的多亚基大分子复合物的机制,但一个偶然的发现使他们研究了一种常见的实验室化学物质——盐酸胍,作为一种潜在的治疗大量罕见遗传病的方法。

自发突变是罕见疾病的主要原因。改变蛋白质序列的自发突变更频繁地影响精氨酸(Arg)氨基酸。事实上,导致人类疾病的单一错义突变等位基因中有近20%将精氨酸转变为另一种氨基酸。显然,即使是挽救一小部分arg突变蛋白功能的药物干预的发展,也可以改善全世界数百万人的健康状况。

精氨酸在氨基酸中是独一无二的,它的侧链末端有一个胍基。几十年前,其他实验室发现在体外通过添加盐酸胍(GdnHCl)可以挽救11种不同精氨酸突变体酶的功能。通过胍基离子(Gdm+)在以前被精氨酸侧链占据的位置结合发生补救。尽管GdnHCl与这种救援功能无关,但1939年FDA批准GdnHCl用于肉毒中毒和Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)的治疗,因为在高浓度(25 mM)下,Gdm+结合并抑制钾通道,导致乙酰胆碱的释放。由于GdnHCl独特的分子生物学特性以及之前获得FDA的批准,原则上来说,GdnHCl可以有效治疗由arg突变蛋白引起的罕见疾病,但目前还没有证据表明在活细胞中可以拯救arg突变蛋白。

McMurray实验室发现,GDNHCL的低浓度(≤3mm)可以在生活面包师酵母细胞中用力拯救多个Arg-突变蛋白,包括造成稀有疾病的人蛋白的Arg-突变酵母同源物。他们现在计划在酵母和人体细胞中测试大量其他疾病联系的蛋白蛋白,以确定允许体内“化学救援”的特定分子特征。将人类疾病的等位基因在实验室中进行测试中的细胞,将大大促进克里普尔克可从加乙烯获得的试剂和其他特定基因序列。McMuray博士希望通过展示实验室中各种疾病联系的毒性蛋白蛋白的GDNHCL化学救援,临床医生可能会考虑向患有Arg突变引起的罕见疾病的患者处方。

胍取代精氨酸功能

参考:

Baldwin, Enoch等人。T4溶菌酶中配体结合位点的产生是由缺失取代引起的分子生物学杂志277.2(1998):467-485。PubMedPMID:9514755

Richard Gronostajski:NFI相关的神经发展疾病

理查德Gronostajski是布法罗大学的教授。他的研究重点是理解蛋白质- dna相互作用的结构决定因素以及这些相互作用如何调节基因表达。

最近的研究表明,sotos - 2型和Marshall Smith综合征是由于NFIX.基因。这些疾病的特征是过度生长表型和神经发育延迟。突变NFIANFIB也可以引起患者的发育延迟。我们一直在研究鼠标的功能NFIA.,nfib.Nfix自2000年以来,大脑发育中的基因已经显示了几种影响大脑和肌肉发育的机制。格罗诺斯塔杰斯基实验室已经培育出了可以删除细胞功能部分的老鼠Nfix基因使用CRE重组酶并生成Nfix- 致癌神经干细胞。这实验室将使用来自Addgene的质粒构建NFIX表达载体以及NFIX功能的报告子。然后,他们将使NFIX基因发生突变,并检测在包括发育迟缓在内的综合征的基因检测中常见的未知意义变异(VUSs)是否导致功能丧失或显性阴性NFIX表型。

开发一种快速检测VUSs功能活动的方法,将使VUSs的诊断更加准确NFIX.相关综合征(sotos - 2型和Marshall-Smith),并可扩展至NFIA- ,NFIB- - -NFIC- 人类综合症。疗法是为特定开发的NFI.相关的遗传疾病,这些也将允许更好的治疗这些相关的综合征。


非常感谢2018年听觉奖获得者,并祝他们好运!

Paula VideiraPaula Videira是葡萄牙UCIBIO,FCT-UNL的GlycoimMunology Group的团队负责人。她的主要工作侧重于揭开聚糖的病理生理作用。在Facebook上关注她:@glycoimmunomethouroup.

迈克尔麦克梅里Michael McMurray是Colorado大学在科罗拉多,科罗拉多州的科罗拉多州Anschutz医学校园大学的副教授和发育生物学系。

理查德GronostajskiRichard Gronostajski是布法罗大学教授。他的研究重点是理解蛋白质- dna相互作用的结构决定因素以及这些相互作用如何调节基因表达。

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