这篇文章是由客人提供的博客Subhadra Jayaraman宾厄姆顿大学博士候选人
癌症是一个伟大的适者生存的例子。癌细胞找到一种疯狂的增长,访问和创造更多的血管来养活自己,用血液通勤和入侵多个器官,最重要的是逃避宿主的免疫机制。原因、表现、诊断、复发和治疗癌症的都进行了广泛的探讨。生物学家试图从每一个可能的角度研究癌症不遗余力,但癌症产生滑坡滑坡后,只添加更多的石头。
幸运的是,我们的身体对抗癌症已经远远超过我们一直在研究,目前,研究人员正在探索如何促进和调节免疫防御更好的攻击癌细胞。梳理我们的知识与我们的身体的自然能力,我们获得新的地面对抗癌症的多种形式。
这两个肿瘤和免疫系统之间的相互作用
我们将首先学习如何自然免疫系统与肿瘤和癌症。的发展,肿瘤的免疫反应是一个复杂和动态的现象,有趣的是负责肿瘤减少以及进展。邓恩等戈尔在2002年,介绍了“三Es Immunoediting”命名。
1。消除——潜在的肿瘤被免疫系统的效应细胞,细胞毒性T淋巴细胞(ctl),自然杀伤(NK)细胞,和辅助T细胞(Th)。这些细胞产生炎性细胞因子白介素(IL) -12和干扰素γ(IFNγ)——并消除癌细胞。
2。平衡——在一个过程类似于细菌耐药性的发展,肿瘤细胞逃避淘汰赛获得基因改变,改变生产逃避免疫系统的细胞表面抗原。
3所示。逃避——肿瘤细胞生存这一阶段能够完全战胜宿主的免疫机制和未来逃避免疫监视。
休眠的某些癌症可以归因于immunoediting的概念,通过顺利地达到平衡阶段。这可以称为“僵局平衡”肿瘤停止生长,和免疫系统停止战斗。这种静止癌症可能后它的头一次身体的免疫系统被破坏或者由于年龄、感染、或其他的生理变化。
与急性免疫反应,消除早期癌细胞,慢性炎症反应会增加肿瘤的生长。事实上,持续对病毒感染的反应导致了癌症的发生。相似的癌症发展是在自身免疫性疾病。慢性炎症由于自身免疫性疾病也是先于癌症发展,例如,炎症性肠病与结直肠癌的发病有关。
战略——肿瘤微环境免疫逃避机制
通过与免疫系统相互作用,肿瘤“学习”如何逃避它。在这个过程中,癌细胞发展和繁荣在被称为肿瘤微环境——一个重要的气氛由癌细胞来保护自己免受攻击。它是不断的化学活动的地区,包括其他细胞,特别是免疫细胞和上皮细胞来源。抑制功能,创造宽容,和逃避识别一些回避肿瘤免疫监视的方法:
抑制功能
抗原呈递细胞(apc),通常会提醒其他癌症的免疫系统存在无法成熟的肿瘤微环境效应细胞。肿瘤细胞在这种环境下产生生长因子信号如肿瘤生长因子β(TGFβ),il - 10抑制抗原呈递细胞。T细胞,通常会攻击癌细胞也抑制化学信号,如引发IFNγ,集落刺激因子1 (CSF-1)。此外,肿瘤细胞招募调节性T细胞(T - reg)到他们的微环境通过生产22 (CCL22)和TGFβ主题趋化因子。t - reg是抑制免疫细胞,限制生产和其他效应免疫细胞的活性。TGFβ也是改变CD4 + Th细胞成监管细胞抑制功能。
制造公差
T - reg在肿瘤微环境产生细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)受体关闭T细胞功能与装甲运兵车在交互。此外,肿瘤细胞改变其细胞表面蛋白质组表达抑制T细胞所需的co-stimulatory分子效应函数。癌细胞也产生细胞程序性死亡配体(PD-L1)抑制细胞毒性ctl和NK细胞的活性。这些细胞通常会杀死癌细胞但不直接通过这些不同的信号。生产过剩的血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤是由于一个信号级联,缺氧的肿瘤,激活缺氧诱导因子(HIF-1),它促进VEGF的生产增加肿瘤周围的血管生成。这反过来调节上面的阐述tolerance-producing抗原的表达。最后,信号释放微环境帮助创建公差超出直接接近肿瘤;chemokine-aided激活装甲运兵车产生修改树突状细胞(dc)和巨噬细胞(M1和M2),帮助创建欢迎环境对肿瘤细胞在转移扩散到其他器官。
逃避识别
肿瘤细胞过表达CD47通过循环巨噬细胞逃避识别。肿瘤细胞也表达下调的表达主要组织相容性复合体(MHC)类我蛋白的表面,以避免由CD8 + T细胞识别。
现有的治疗方法和对免疫系统的影响
传统的癌症治疗包括放射治疗(由于的贡献居里夫人)、化疗和手术切除肿瘤。然而,这些传统疗法产生持久的副作用,健康细胞的损伤,通常无法根除转移或消除复发的概率。化学和放射治疗引起的瞬时关闭免疫系统,阻碍其进一步抑制肿瘤生长的能力,让病人微生物感染的风险。慢性炎症感染可以进一步转移的免疫系统对抗癌症。手术切除导致肿瘤细胞因子增加TGFβ和il - 6的分泌。然而,当通过努力提高加强免疫系统的活动,即使是这些传统的治疗能力可以增强抗肿瘤治疗策略。
类型的免疫治疗
代替cancer-immune系统交互,治疗已经发展到目标帮助肿瘤的形成和转移的免疫细胞,阻止细胞表面蛋白帮助逃脱immuno-surveillance,抑制细胞因子和趋化因子生产的肿瘤微环境。
抗体,阻止细胞表面tolerance-producing蛋白质是最常用的免疫治疗药物之一。目前FDA批准12单克隆抗体针对PD-L1通路,VEGF生产,CTLA4和CD蛋白阻塞。其他研究包括下分子靶点TIM-3LAG-3,STAT-3,表皮生长因子受体,CD20和CD73在特定的固体以及blood-based肿瘤。单克隆抗体已被证明助手消除某些肿瘤的化疗和导致成功。然而,抗体稳定,半衰期,肿瘤渗透浓度不足,由肿瘤细胞突变细胞表面的目标,有一些抗体的原因可能会导致缺乏反应。抗体针对tumor-augmenting细胞因子产生的肿瘤微环境TGFβ,il - 10,也可以帮助免疫系统攻击肿瘤。
尝试了使用完整的细胞治疗各种类型的免疫细胞组成。树突状细胞(dc)完整的细胞疗法尤其受欢迎,因为他们可以帮助开始一系列免疫反应,帮助对抗癌症。Sipuleucel-T由Dendreon公司目前fda唯一批准的直流治疗前列腺癌和旨在提高预期寿命是4.1个月,而不是治愈癌症。DCs是收获从身体,激活非原位之前在3剂量静脉注射回体内。B细胞和T细胞激活体外细胞免疫治疗也是参赛者。使用DCs激活体外产生细胞毒性效应T细胞,和针对特定的直流子集在活的有机体内使用特定抗原激活他们几个方法被研究。凋亡和necroptotic肿瘤细胞也被测试为疫苗和疗法。他们由DCs吸收增加,可以减少小鼠的肿瘤有效。
嵌合抗原受体
生产嵌合抗原T细胞受体(汽车)的表面最近最受好评的免疫疗法。这些设计的T细胞能够识别目标像CD19肿瘤细胞细胞毒性和展览活动。CAR-T细胞一向承诺减少白血病和淋巴瘤,他们正处于临床试验阶段。
在所有上述疗法,基因工程技术都发挥了巨大作用。例如,研究人员改变肿瘤细胞和免疫细胞的基因敲除蛋白质参与免疫耐受。最近,中国发起了有史以来第一次CRISPR-based 18肺癌患者的临床试验。本研究使用CRISPR基因编辑对免疫细胞基因敲除PD-1是从病人使用这种受体,从而防止癌细胞逃避免疫检测。
我们才刚刚触及表面的免疫疗法目前正在研究。看看这篇评论为深入研究各种未来疗法。
未来的发展方向在癌症治疗和开放的问题
我们正开始看到多年的劳动成果与未来免疫疗法的治疗。随着治疗进入诊所,医生和研究人员正在学习很多关于如何改进治疗方案和治疗本身如何更有效。研究人员开始关注一些重要的因素包括:
细胞的异质性
肿瘤是由多种细胞类型。这个细胞异质性是成功肿瘤恶化的一个重要元素。肿瘤的遗传成分总是不断变化的,依赖的选择压力的环境和身体的反应。内的肿瘤,这导致频繁的生理和形态变化。肿瘤有不同的基因型和表型身份基于他们的发展水平,解剖位置、特征(固体肿瘤局部或全身性肿瘤),以及转移的能力。有临床试验报告时,病人死亡发生在CAR-T细胞测试因为治疗方案没有经过精心挑选。参与临床试验应该选择基于免疫疗法的目标使用诊断测试和生物标志物验证识别人口最可能是积极的影响试验。在临床试验中,参与者的扩张基于早期结果可以提高治疗的积极影响被测试,并将帮助医疗专业规定和识别潜在的受益者。
协同治疗
为最有效的结果,必须探索协同治疗。当攻击癌症,多个同时可以利用免疫治疗目标。宽容标记封锁和压制tumor-aiding细胞因子,例如,将更广泛的激活免疫反应对肿瘤。一些化疗药物诱导免疫原性肿瘤细胞死亡,帮助激活肿瘤反应。同样,一些放射治疗导致死亡受体表达增加肿瘤细胞从而使这些细胞更容易消除的T细胞。免疫治疗策略协同这些积极影响免疫系统可能会有更好的治疗效率。
有效的免疫疗法的目标必须达到一个灵活的个性化治疗,而不是普遍的修正的癌症。同时,单个免疫治疗目标是从来没有的答案多层次路障由癌症。如前所述在这篇文章中,癌症不同几乎从方方面面表现他们的特定的相互作用不同的细胞类型。全面了解各种类型的癌症基因型和表型变化将燃料免疫治疗的发展。
仍然有许多重要的问题在这个令人兴奋的领域的研究。最重要的一个:如何基于免疫治疗癌症进化和变异我们使用呢?回答这个问题将有助于我们保持领先地位的疾病患者和发展中协作治疗仍有很长一段路要走在打击这一问题。如果要成功,癌症免疫疗法必须渴望成为医疗领域动态如癌症本身。
非常感谢我们的客人博客Subhadra Jayaraman !
Subhadra Jayaraman目前在宾厄姆顿大学博士候选人。她工作在基因组工程和癌症免疫疗法,并在医疗保健有兴趣探索新的途径。
引用
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